导言：衰老细胞（引起炎症并缩短寿命的细胞）随着年龄的增长而积累，一种被称为Senolytics的化合物选择性地消除它们。根据一种理论，衰老细胞的积累在衰老过程中达到免疫系统无法控制其积累的阈值。动物模型表明，衰老的细胞积累会促进与年龄相关的疾病，而达沙替尼和槲皮素等Senolytics可以缓解这些疾病。已完成的Senolytics人体试验表明，这些化合物可以改善患有肺部疾病的体弱个体的身体功能，以及尿液中与寿命相关的酶水平。
人体中几乎所有的细胞都可以进入一种称为衰老（Senescence）的状态，在这种状态下，它们停止增殖，并可向周围细胞释放炎症分子。这些分子可以促进衰老转化，从而促进额外的衰老积累。细胞进入衰老是对多种刺激的反应，如损伤、感染或经历过多分裂后。随着年龄的增长，衰老的细胞会在器官和组织中积累，它们代表了衰老的一个决定性特征，被称为衰老的标志（Hallmark of aging）。除了作为衰老的标志外，这些细胞还可能在衰老过程以及与年龄相关的疾病中发挥因果作用。
衰老细胞会对肾脏等组织和器官的功能产生有害影响。这些有害影响源于衰老细胞分泌因子混合物中的某些炎症分子，称为衰老相关分泌表型（SASP）。有鉴于此，在动物模型中，用一种名为Senolytics（或称衰老细胞裂解法）化合物靶向消除衰老细胞已被证明可以延缓、预防或缓解多种与年龄相关的疾病。
超过衰老细胞丰度的阈值会使衰老的扩散持续下去
大约30%至70%的衰老细胞释放SASP因子，SASP因子扩散到周围细胞，从而开始衰老。在年轻的生理条件下，体内的免疫细胞清除衰老细胞更有效，许多细胞在发育后几天或几周内被清除。然而，有些仍然存在，一种理论认为，如果达到衰老细胞的阈值负荷（Threshold burden），这些有害细胞就会以越来越快的速度积累，这可能是因为它们能够在其他细胞中诱发衰老，从而传播衰老扩散。在这种情况下，免疫系统无法跟上清除新形成的衰老细胞的步伐，衰老会以滚雪球效应在整个组织中延续和扩散。
在超过衰老过程中衰老细胞过多的阈值后，这些细胞会导致与年龄相关的组织退化和疾病以及免疫失调。衰老细胞释放的SASP因子也会在体内诱导一种与衰老相关的慢性低度炎症状态，称为“炎症衰老（Inflammaging）”。在动物模型中，衰老细胞已被证明会导致与糖尿病前的组织炎症、组织瘢痕（纤维化）和胰岛素抵抗相关的疾病，这与它们的炎症诱导特性一致。
图示. 随着年龄的增长，衰老细胞积累到衰老加速的阈值，从而导致与年龄相关的疾病。衰老、肥胖和癌症治疗等破坏性刺激会诱导衰老细胞的积累。一旦衰老细胞的积累达到阈值丰度，人体免疫系统就无法阻止衰老在全身的传播。这种状况会导致与年龄相关的疾病。
Senolytics选择性清除衰老细胞，改善组织功能和减轻疾病
为了抵消衰老细胞与年龄相关的积累以及它们可能引起的炎症和疾病，研究人员已经鉴定出了Senolytic化合物。Senolytics通过诱导衰老细胞死亡（细胞凋亡）来消除衰老细胞。这种Senolytics包括达沙替尼（Dasatinib），一种用于化疗的药物，以及槲皮素和非瑟酮（Fisetin），它们存在于草莓和苹果等某些水果中。
由于不同类型的衰老细胞可能使用不止一种途径来逃避细胞凋亡，并且由于Senolytics仅靶向其中一种或几种途径来诱导细胞凋亡，因此将Senolytic组合作为增加衰老细胞消除概率的一种方式。按照这些思路，研究人员已经进行了大量的达沙替尼和槲皮素结合的研究。这些研究表明，达沙替尼和槲皮素联合使用可以缓解与年龄相关的疾病，如2型糖尿病、心脏病、虚弱、肾和肺纤维化，并延长小鼠的最长寿命。然而，用于诱导细胞凋亡的途径也存在于非衰老细胞中，脱靶效应是研究人员担心的问题。
人体试验表明，Senolytics可以缓解与年龄相关的虚弱，并增加尿中的促长寿酶
由于使用小鼠进行的临床前研究看起来很有希望，研究人员的下一步是寻找Senolytics是否能缓解人类与年龄相关的疾病。因此，有一些人体试验招募了参与者，以确定达沙替尼和槲皮素联合使用是否能提高无病寿命（健康寿命）。其中之一是观察通常表现出早衰迹象的干细胞受体，以确定达沙替尼和槲皮素是否能缓解其早衰。
已经发表的其他结果表明，达沙替尼和槲皮素可以改善患有肺部瘢痕形成疾病（特发性肺纤维化）的虚弱患者的身体功能。此外，另一项针对特发性肺纤维化患者的研究表明，达沙替尼和槲皮素联合使用会增加尿中一种名为⍺-klotho的与寿命有关的酶的水平。这些结果表明，使用Senolytics实际上可以延长健康、无疾病的寿命。
结语
从使用小鼠的临床前试验到完成的人体试验，Senolytics显示出选择性消除衰老细胞以改善组织功能和延长人的健康寿命的前景。不仅如此，研究人员还在继续寻找新的、更有效的抗衰老药物，这些药物可能会产生更好的化合物来靶向衰老细胞。由于人体试验结果已经表明，Senolytics有望改善虚弱人群的身体功能，因此老年人服用Senolytic延长健康寿命可能只是时间问题。
来源：本网编辑 2024.03.28.
主要参考文献：
Chaib S et al. Cellular senescence and senolytics: the path to the clinic. Nat Med. 2022 Aug;28(8):1556-1568.
其他参考文献：
1. Justice JN et al. Senolytics in
idiopathic pulmonary fibrosis: Results from a first-in-human, open-label, pilot
study. EBioMedicine. 2019 Feb:40:554-563.
2. Zhu Y et al. Orally-active,
clinically-translatable senolytics restore α-Klotho in mice and humans.
EBioMedicine. 2022 Mar:77:103912.
