导言：通过皮下注射或口服NMN可以改善小鼠攻击癌症和病毒感染细胞的免疫细胞。NMN增加自然杀伤（NK）细胞破坏癌细胞的能力(细胞毒性)，而不增加免疫细胞数量。该研究支持服用NMN可能是一种恢复自然杀伤免疫细胞激活以保持衰老过程中组织健康的方法。
随着人类平均寿命的延长，人们遭受健康状况不佳和与年龄有关的疾病的时间越来越长，造成了重大的经济和社会成本。与年龄有关的疾病及其进展的一个重要因素是免疫功能退化。具体来说，NK细胞终止癌症和病毒感染的细胞变得不那么有效。目前，还没有任何补救措施可以恢复NK细胞在衰老过程中的功能。因此，刺激NK细胞活化的化合物可以预防与年龄相关的疾病或减缓其进展。
日本Juntendo大学的Takeda等人用烟酰胺单核苷酸（NMN）治疗小鼠，以恢复NK细胞的细胞毒性，即破坏障碍细胞的能力。2021年他们发表在《生物医学研究》（Biomed Res）上的研究表明，当NMN注射（313，625或1250mg/kg）或口服（625mg/kg）四天时，小鼠的NK细胞会受到刺激。值得注意的是，增强的NK细胞毒性并非来自于它们的增殖增强或更高的NK细胞数量，而是提高了NK细胞破坏癌症细胞的能力。这些发现支持，随着年龄的增长，补充NMN可以通过减少癌前细胞和病毒感染细胞的积累来提高NK细胞免疫力和整体组织健康。
NAD+水平和免疫功能随年龄增长而下降
免疫力的许多方面随着年龄增长而下降，NK免疫细胞功能也不例外。随着年龄的增长，免疫功能与年龄相关的健康恶化与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的必需分子的水平有关，这种分子也会随着年龄的增加而下降。然而，提高NAD+水平已被证明可以改善小鼠的免疫功能。例如，研究表明，通过抑制消耗NAD+的酶来提高NAD+水平，可以提高小鼠的免疫力，减轻肿瘤1。
NAD+前体NMN有助于治疗老年小鼠的胰岛素不敏感等与年龄相关的疾病和肥胖等代谢障碍。此外，由于提高NAD+水平已被证明对小鼠的肿瘤有效，它也可能潜在地增强抗肿瘤NK细胞的活性。弄清楚NMN在NK细胞中是否具有这些免疫恢复作用，对于确定它是否是我们一直在寻找的恢复其细胞毒性的化合物至关重要。
图1.自然杀伤(NK)免疫细胞的细胞毒性反应针对癌症和病毒感染的细胞2。在第一步(A)中，NK细胞识别目标细胞并向其聚集。在第二步(B)中，细胞重组其内部结构以朝向目标细胞。第三步(C)包括NK细胞对接并向目标癌细胞靠近。第四步也是最后一步(D)需要NK细胞摧毁目标癌细胞，使其破裂。
注射NMN增强小鼠免疫细胞活性
为了分析NMN对NK细胞的影响，Takeda及同事给不同年龄的小鼠注射NMN，并评估NK细胞的活化和细胞毒性。研究小组向36周大的小鼠注射不同剂量的1250、625、313或125mg/kg/天的NMN，持续四天，并从肝脏和脾脏收获NK细胞。然后，将这些NK细胞与不同比例的癌细胞一起放入培养皿中，并基于被破坏的癌细胞的百分比分析细胞毒性。这些发现表明，注射313mg/kg或更多的NMN增强了衰老NK细胞破坏小鼠功能失调细胞的能力。
图2. NMN注射（313mg/kg/天或更高）显著增强了36周龄小鼠的NK细胞毒性。效应器/靶比率表示NK细胞与癌症细胞的比例。细胞毒性百分比—被分析的癌细胞中被破坏的百分比——随着效应器/靶点比率的不同而变化。效应靶比为10和5时，NMN在肝脏中的细胞毒性显著增强，效应靶比为100时，NMN在脾脏中的效果最佳。倒置的实心三角形表示125mg/kg/天剂量，直立和实心三角形表示313mg/kg/天剂量，实心正方表示625mg/kg/天剂量，实心圆表示1250mg/kg/天剂量值。这些结果表明，NMN有益的细胞毒性促进作用具有组织特异性，根据组织类型在不同的效应细胞/靶细胞比例下优化。
口服NMN改善小鼠免疫细胞功能
使用相同的细胞毒性测量方法，研究小组试图确定口服NMN是否有类似的益处。在Takeda和Okumura用于分析的32周龄小鼠中，口服补充625 mg/kg的NMN显著增强NK细胞的细胞毒性。注射或口服NMN均未增加NK细胞数量。这一结果有力地支持NMN补充改善了小鼠的总体NK细胞毒性，因为NK细胞在没有变得更丰富的情况下表现出改善的、强有力的癌症细胞破坏能力。
Takeda等在其出版物中说：“我们已经证明，哺乳动物体内关键的NAD+中间体NMN的腹膜内或口服给药会增强NK细胞的细胞毒性。”。
研究继续表明，在胰岛素敏感性降低、跑步耐力减少和肌肉功能老化等条件下，NMN的健康益处可从小鼠转化为人类。因此，尽管这些结果如何以及是否适用于人类仍悬而未决，但这项研究为NMN通过提高NK细胞的细胞毒性来提高老年人免疫力的诱人前景提供了希望。
一些研究局限性包括NMN在不同比例的NK细胞与癌细胞时最佳地提高NK细胞的细胞毒性，但这一发现的意义尚未探讨。例如，口服剂量的NK细胞与癌细胞的最佳比例在肝脏中为10比20，但在脾脏中为200。这一发现的确切含义仍不确定。
另一个限制是细胞毒性分析是在实验室培养皿中进行的，并不总是转化为活组织。未来的实验可以利用活体动物组织中的细胞毒性测量来进一步支持NMN增强NK细胞的细胞毒性。
来源：本网编辑 2024.04.21.
主要参考文献：
Takeda K et al. Nicotinamide mononucleotide augments the cytotoxic activity of natural killer cells in young and elderly mice. Biomed Res. 2021;42(5):173-179.
其他参考文献：
1. Chatterjee S et al. CD38-NAD+Axis Regulates Immunotherapeutic Anti-Tumor T Cell Response. Cell Metab. 2018 Jan 9;27(1):85-100.e8.
2. Paul S et al. The Molecular Mechanism of Natural Killer Cells Function and Its Importance in Cancer Immunotherapy. Front Immunol. 2017 Sep 13:8:1124.
