导言：研究表明，保持NAD+水平对皮肤细胞在紫外线损伤下的存活反应至关重要。紫外线辐射触发了NAMPT和PARP酶—它们分别产生和消耗NAD+。抑制NAMPT可使PARP耗尽NAD+供应，从而阻碍皮肤细胞对紫外线损伤和细胞增殖的反应。补充NAD+前体可在紫外线损伤的皮肤细胞中覆盖NAMPT抑制，促进细胞能量产生和增殖，提供潜在的皮肤衰老治疗。
我们的细胞依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）发挥功能并存活。衰老引起的NAD+水平下降与代谢紊乱、癌症和神经退行性疾病等疾病有关。与衰老类似，来自太阳的有害紫外线也会引发NAD+的消耗。了解这些NAD+消耗现象是如何工作的，以及如何预防或逆转的，已成为研究的热点。
日本DHC实验室的Tsuji-Naito及其同事在《光化学与光生物学》（J Photochem Photobiol B.）杂志上发表了一项研究，表明紫外线损伤激活了NAD+合成和NAD+消耗酶，这是一种平衡行为，决定了人类皮肤细胞的存活或功能障碍。他们表明，在该拉锯战中，紫外线辐射激活烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT），产生NAD+前体烟酰胺单核苷酸（NMN），还激活NAD+消耗酶聚ADP核糖聚合酶（PARP）。如果NAD+合成在这一平衡过程中出现停滞，PARP将严重消耗NAD+水平，从而引发皮肤细胞增殖停滞和功能障碍。有趣的是，阻断NAMPT的NAD+产生可以使PARP排出NAD+，但补充NAD+前体NMN（100µM）或烟酰胺核糖（NR，50µM）可以恢复细胞从紫外线损伤中恢复的能力。
Naito Tsuji及其同事说：“由于皮肤持续暴露在UVA/B辐射下，了解NAMPT在紫外线应激中的保护作用将有助于预防和治疗皮肤光老化。”
NAMPT产生NAD+促进细胞能量生产和活力
由于NAMPT产生NAD+的前体NMN，Tsuji-Naito及其同事想测试这种产生NMN的酶是否能恢复紫外线诱导的NAD+耗竭。他们将NAMPT抑制剂FK866应用于紫外线照射的细胞，发现它会导致严重的NAD+缺乏。此外，去除NAMPT活性会消除紫外线损伤后NAD+水平的恢复，表明NAMPT在维持NAD+水平以对抗PARP方面发挥着至关重要的作用。
Tsuji-Naito及其同事随后测试了紫外线对NAMPT活性的影响，发现紫外线损伤8小时后，皮肤细胞的照射使NAMPT酶功能几乎达到其原始活性的三倍。在面对紫外线损伤时，NAMPT活性的刺激通过促进能量产生来影响细胞健康。然而，在紫外线照射期间阻断NAMPT功能使细胞活力降低约35%，表明NAMPT在紫外线损伤后起到维持细胞健康和存活的作用。
紫外线损伤触发NAD+消耗酶
另一种参与NAD+代谢的酶是PARP。PARP酶对DNA修复至关重要，因此可促进细胞健康和存活，但在此过程中会消耗大量NAD+。它也可以受到紫外线的刺激，可能是紫外线引起的DNA损伤。但紫外线、PARP和NAD+水平之间的联系尚未得到仔细研究。
这使得Tsuji-Naito及其同事测试了PARP激活是否解释了在紫外线暴露的皮肤细胞中观察到的NAD+水平的降低。他们发现，紫外线照射大大降低了NAD+水平，但当它们用一种名为3-AB的分子阻断PARP活性时，NAD+浓度就会恢复。这些发现表明，PARP激活在紫外线辐射诱导的NAD+水平下降中起着关键作用。
NAMPT有助于协调平衡的NAD+水平
这些结果表明，消耗NAD+的PARP激活和产生NAD+的NAMPT刺激与紫外线损伤之间存在平衡作用。随着年龄的增长，NAD+水平的平衡会消散，这会使人们容易患上与年龄相关的疾病。有趣的是，在NAMPT抑制过程中，用NMN或NR补充紫外线损伤的皮肤细胞可以恢复细胞能量的产生和增殖。这些结果表明，在紫外线损伤和皮肤老化过程中，NAD+增强分子可能有助于维持NAD+水平的平衡。
图示. NAMPT保护人体皮肤细胞免受紫外线辐射诱导的细胞损伤的机制。紫外线辐射刺激消耗NAD+的酶PARP和产生NAD+的NAMPT。NAMPT驱动SIRT1酶活性，该酶活性从p53蛋白中去除分子标签（乙酰基），以抑制其细胞增殖停滞能力。PARP和NAMPT活动之间的相互作用在NAD+水平的平衡中发挥着重要作用。
Tsuji-Naito及其同事说：“我们的发现不仅为NAMPT参与皮肤保护以抵御日常UVA/B暴露提供了一个结论性的解释，而且还确定了新的候选分子NMN和NR，作为年龄相关皮肤疾病和功能下降的潜在治疗和预防剂。”
结语
这项研究显示了随着年龄的增长，NAD+水平平衡的复杂动态。例如，如果NAMPT酶水平耗尽，PARP酶的消耗会导致NAD+水平大幅降低，尤其是在紫外线皮肤损伤的情况下。该研究还支持，使用NMN或NR等补充剂提高NAD+水平可以促进衰老过程中的皮肤细胞健康。揭示这一途径也可能导致发现预防与年龄相关的皮肤损伤的新方法。
来源：本网编辑 2024.04.12.
主要参考文献：
Katayoshi
T et al. Restoring NAD+ by NAMPT is essential for the
SIRT1/p53-mediated survival of UVA- and UVB-irradiated epidermal keratinocytes.
J Photochem Photobiol B. 2021 Jun 12;221:112238.
