导言：研究发现，NMN注射可抑制小鼠肝细胞形成瘢痕，从而防止肝纤维化。
当肝脏受伤时，无论是由于长期饮酒还是细胞应激以活性氧分子的形式积聚，都会导致疤痕，即纤维化。这种过度的疤痕会导致肝癌和肝硬化等疾病，目前还没有预防的治疗方案。
Deng及其同事在《自由基生物学与医学》（Free Radic Biol Med）期刊上发表了一项研究，描述了给小鼠注射烟酰胺单核苷酸（NMN）如何预防肝纤维化。来自北京清华大学的研究小组发现，补充NMN会抑制通常在促进肝纤维化的细胞中激活的基因活性。此外，NMN促进了蛋白质15-PGDH的存在，从而降低了PGE2的水平，PGE2是一种驱动肝纤维化的脂质。这些结果有一天可以转化为帮助人们预防肝纤维化。
肝脏疾病和损伤中NAD+水平降低
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）是细胞能量产生和维持DNA完整性的重要分子。但其水平在动物和人类中都会随着年龄的增长而下降，这与阿尔茨海默病、代谢功能障碍和肝病等与年龄相关的疾病的发病有关。不仅如此，之前的研究表明，经常饮酒会降低肝脏中的NAD+水平1，将NAD+水平降低与肝损伤联系起来。
NAD+有几种前体，包括NMN。研究表明，给小鼠补充NMN可以提高细胞中NAD+的水平。出于这些原因，Deng和同事测试了NMN是否可以缓解肝纤维化的症状。
抑制与肝纤维化相关的基因活性
在该项研究中，科学家们发现NMN抑制了制造与肝纤维化发作有关的蛋白质的基因。他们检测了一种叫做肝星状细胞的细胞，它是导致肝纤维化的蛋白质的主要来源。研究人员分析了这些细胞中肝纤维化蛋白的基因水平，在NMN治疗后，编码这些蛋白质的基因水平下降。他们用一种名为TGF-β1的酶处理这些细胞，以增加肝纤维化过程中细胞分泌的编码蛋白质的基因水平，NMN治疗可逆转这种情况。
预防活小鼠肝纤维化
接下来，研究人员想弄清楚这些从培养皿中的肝星状细胞中获得的结果是否转化为预防活小鼠的肝纤维化。他们发现，在用诱导肝纤维化的分子硫代乙酰胺治疗的小鼠中，补充NMN可以减少组织瘢痕标记物的存在。当科学家们在治疗32天后分析这些小鼠的肝组织时，发现组织中有更多的胶原沉积，表明肝纤维化，而补充NMN后肝纤维化有所改善。
图示. NMN预防了硫代乙酰胺治疗小鼠的肝纤维化。用生理盐水（PBS）、肝损伤剂硫代乙酰胺（TAA）、NMN或TAA加NMN（NMN+TAA）处理小鼠。这些图指示了用TAA治疗的小鼠的损伤量（D）、平滑肌细胞积聚量（E）和炎症量（F）。这表明NMN保护肝脏免受纤维化的影响。
通过升高15-PGDH水平抑制肝纤维化发作
为了研究NMN如何在细胞水平上抑制肝纤维化，该团队分析了NMN给药后发生的蛋白质变化。他们发现NMN在诱导或不诱导肝纤维化的情况下增加了一种名为15-PGDH的蛋白质的量。先前的研究表明，15-PGDH会随着活性氧有害分子的高细胞水平而降解，因此他们提出NMN减少了这些活性分子在细胞中的存在。他们还表明，15-PGDH水平的增加抑制了肝星状细胞的活化。较高的15-PGDH水平导致PGE2水平降低，PGE2是一种促进肝纤维化的脂质，为NMN如何预防肝纤维化提供了证据。
Deng及其同事表示：“使用小鼠肝纤维化模型，我们证明NMN有效地减少了细胞外基质（ECM）的产生，并预防了肝纤维化。”。
研究结果表明，NMN增加NAD+水平可以预防肝纤维化。这意味着NMN可以防止由不同形式的肝损伤引起的肝纤维化，这些肝损伤是由破坏性活性氧物质的积累引起的。该团队继续证明，NMN通过保护15-PGDH不被活性氧降解来提高15-PGDH水平。15-PGDH水平的升高会分解称为PGE2的脂质，后者激活肝星状细胞，因此防止肝纤维化。
Deng及其同事说：“这些结果表明，补充NMN可以抑制小鼠的[肝星状细胞]活化并预防肝纤维化，为开发肝纤维化疗法提供了新的机会。”。
临床试验需要证明这些对肝纤维化的有益作用是否会转化为人类。由于肝纤维化通常先于肝癌的发病，这些有益的作用将具有显著的治疗价值。
来源：本网编辑 2024.04.20.
主要参考文献：
Zong Z et al. Nicotinamide mononucleotide inhibits hepatic stellate cell activation to prevent liver fibrosis via promoting PGE2 degradation. Free Radic Biol Med. 2020 Nov 19:S0891-5849(20)31626-9.
其他参考文献：
1. French SW. Chronic alcohol binging injures the liver and other organs by reducing NAD⁺ levels required for sirtuin’s deacetylase activity. Exp Mol Pathol. 2016 Apr;100(2):303-6.
