用分子单独靶向七种类型的Sirtuins以激活或抑制其功能，对癌症和糖尿病等年龄相关性疾病具有广泛的有益作用。
图1. 所有七种Sirtuins的结构折叠模式（Abbotto等，2022|Molecules）1
目录
3.1.Sirtuin-1激活
3.2.其他Sirtuins调节剂
5.参考文献
Sirtuins是一个酶家族，其功能依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）分子。在哺乳动物中，有七种已知的Sirtuins，命名为SIRT-1至SIRT-7。这些酶的作用是从DNA组织蛋白（组蛋白）中去除“乙酰基”的蛋白质标签，以及调节细胞结构和DNA修复的细胞蛋白。
图2. 七种Sirtuins酶活性及在细胞中位置（Abbotto等,2022|Molecules）
Sirtuins在不同的生物途径中发挥着关键作用，从DNA读取（转录）到代谢再到基因组稳定性，赋予它们重要的作用，并使它们与许多年龄相关的疾病有关。此类疾病包括癌症、神经退行性疾病、糖尿病、心血管疾病和自身免疫性疾病。据于这些思路，对其酶活性的药理学调节已成为改变疾病发生和进展的一种有希望的方法。已经对激活或抑制Sirtuins的调节剂进行了广泛的研究。Sirtuin调节剂特异性作用于七种类型的Sirtuin中的每一种，以减轻与年龄相关的疾病。
以寿命研究闻名的美国著名生物学家Leonard P. Guarente被认为是热量限制通过激活Sirtuin减缓衰老这一假说的主要倡导者。通过对激活Sirtuins的研究，Biomol公司的Konrad Howitz和哈佛大学生物学家David Sinclair发现了激活Sirtuin化合物（STACs）。Howitz和Sinclair在2003年9月发表了一篇备受吹捧的论文，报道了白藜芦醇等多酚类物质激活人类SIRT1并延长酵母的寿命。
David Sinclair的Sirtris制药公司广泛研究STACs，该公司于2008年被葛兰素史克（GSK）收购，随后被GSK关闭，原因未披露。
3.1. SIRT-1激活
SIRT-1是研究和表征最好的Sirtuins。它位于细胞核中，调节基因稳定性、应激反应和细胞凋亡。
l Sirtuin激活化合物（STACs）：
可以增加哺乳动物SIRT1的激活，并在动物模型和临床试验中取得了成功。2003年，David Sinclair实验室在一次药物筛选中发现了第一代SIRT-1激活剂。研究表明，几种植物多酚可以激活SIRT-1并延长酵母的寿命，如紫铆花素（Butein）、白皮杉醇（Piceatannol）和异甘草素（Isoliquiritigenin）。STACs中最有效的是白藜芦醇，可将SIRT-1激活10倍以上，它是葡萄和红酒中天然存在的分子。从那时起，另一种类似于白藜芦醇的天然STAC被鉴定出具有更强大的SIRT-1激活能力，称为紫檀芪。
l 合成Sirtuin活化剂的筛选:
STACs有益于衰老和年龄相关性疾病，同时发现了天然STACs的缺点，如食用后血液可利用性有限（生物利用度低）和STACs的非特异性作用，这促使人们寻找合成的STACs。通过对合成STACs的搜索，发现SRT 1720等化合物比白藜芦醇更有效地激活SIRT-1。这些Sirtuin激活剂已用于该系列中最先进的化合物SRT 2104的研究，有望用于银屑病的治疗。其他Sirtuin激活剂，如噻唑并吡啶（Thiazolopyridine）、苯并咪唑（Benzimidazole）和桥接脲（Bridged urea）已被开发用于提高效力，也具有良好的治疗潜力。这些例子与激活SIRT-1的STACs一起使SIRT激活成为延长寿命的一种有前途的方法。
l 天然的SIRT-1激活剂：
自然存在的SIRT-1激活剂，包括黄连素（小檗碱）、白藜芦醇、姜黄素、槲皮素和漆黄素（Fisetin，又称非瑟酮），存在于各种水果、坚果和蔬菜中。这些SIRT-1激活剂已被证明可以促进心血管健康、抑制炎症和抑制肿瘤生长。此外，SIRT-1激活剂非瑟酮已被证明可使健康小鼠的寿命延长约20%。因此，天然存在的SIRT-1激活剂可能是所有SIRT调节化合物中最有前途的。
图3.根据营养药作用和食物来源分类（Iside等，2022|Front Pharmacol）
3.2.其他Sirtuins调节剂
l SIRT2调节剂：SIRT-2位于细胞的水性内部（细胞质），在细胞代谢等几个细胞过程中发挥关键作用。有趣的是，目前还没有发现SIRT-2激活剂，只剩下SIRT-2抑制剂作为可能的治疗选择。
l SIRT3调节剂：SIRT-3定位于细胞的能量产生结构线粒体，并已被证明调节各种代谢酶的功能。此外，SIRT-3可以调节清除活性氧的有毒含氧分子，这些分子驱动细胞中的氧化应激。
l SIRT-4调节剂：SIRT-4也定位于其内部基质中的线粒体。SIRT-4控制不同蛋白质的各种激活途径。目前，没有特定的SIRT-4调节剂可用。
l SIRT-5调节剂：SIRT-5位于线粒体中，控制多种细胞途径，包括调节细胞能量产生。只有少数SIRT-5调节剂是特异性的，并且已经在疾病上进行了测试。
l SIRT-6调节剂：SIRT-6定位于细胞核，影响能量代谢、DNA修复、衰老、炎症和免疫。SIRT-6激活剂和抑制剂都已被鉴定和评估。
l SIRT-7调节剂：SIRT-7定位于细胞核，对细胞生存能力很重要。关于SIRT-7的报告很少。
图4. Sirtuins在癌症、神经退行性疾病（老年痴呆-AD、亨廷顿病-HD、帕金森病-PD、运动神经元病-ALS、多发性硬化症-MS）和2型糖尿病（T2D）治疗的药理调节（Abbotto等，2022|Molecules）
l 影响多种Sirtuin活性的Sirtuin调节剂：几种影响所有7种Sirtuin激活的Sirtuin调节剂，被称为泛Sirtuin调节剂，主要具有Sirtuin抑制作用。关于这些非特异性Sirtuin抑制剂的主要问题是，由于抑制了两种或多种在细胞中发挥相反作用的Sirtuin，它们的治疗无效。有鉴于此，最好不要使用泛Sirtuin调节剂，如果有人决定使用泛Sirtuin调节剂，则应格外小心。
由于多种Sirtuin调节剂可以激活或抑制七种Sirtuin中的每一种，再加上泛Sirtuin调节剂，可能很难找到有效的Sirtuins调节剂来消费。因此，在选择Sirtuin调节剂之前咨询医疗专业人士是至关重要的。
所研究的大多数Sirtuin调节剂会影响SIRT-1的激活，因为其激活或抑制影响多种细胞过程。此外，天然存在的Sirtuin激活剂，如黄连素、槲皮素和姜黄素，都会影响SIRT-1。由于这些SIRT-1激活剂可以在水果、坚果和浆果以及补充剂中找到，它们是最容易获得的。更重要的是，所有天然存在的SIRT-1激活剂都具有很强的安全性。
来源：本网编辑 2024.04.26.首版
Abbotto E et al. Virtual Screening in the Identification of Sirtuins’ Activity Modulators. Molecules. 2022 Sep 1;27(17):5641.
其他参考文献：
1. Iside C et
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