代谢调节

雷帕霉素、尿石素A、阿卡波糖、GlyNAC（N-乙酰半胱氨酸和甘氨酸）以及卡格列净等代谢调节剂可增强线粒体功能，改善新陈代谢，并可以延长寿命。

目录

1.雷帕霉素

1.1.雷帕霉素对代谢的调节

1.2.雷帕霉素延长寿命

2.尿石素A

2.1.尿石素A改善线粒体以增强代谢

2.2.尿石素A延寿效应

3.阿卡波糖

3.1.阿卡波糖作为代谢调节剂

3.2.Acarbose的延寿效应

4.GlyNAC化合物

4.1.GlyNAC调节代谢

4.2.GlyNAC对寿命的影响

5.卡格列净

5.1.卡格列净增强新陈代谢

5.2.卡格列净对长寿的作用

6.补充代谢调节剂

7.参考文献

代谢是细胞内发生的所有化学反应的总和，这些化学反应提供合成新的有机物质和驱动器官功能所需的能量。随着年龄的增长，代谢功能下降，导致体重增加和器官退化。考虑到这些事件，研究人员已经确定了调节新陈代谢的分子。有趣的是，其中一些甚至可以延长老鼠的寿命。

雷帕霉素

1.1.雷帕霉素对代谢的调节

雷帕霉素（Rapamycin）最初是作为一种抗真菌代谢物被发现的，这种代谢物来自于复活节岛土壤中的吸湿链霉菌。雷帕霉素抑制一种名为哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）的细胞蛋白，该蛋白在代谢调节中发挥关键作用¹。mTOR与其他蛋白质如哺乳动物用Sec-13致命蛋白8（mLST8）和TOR的调节相关蛋白（Raptor，猛禽）一起形成一种复合物mTORC1。雷帕霉素调节这种蛋白复合物的激活，从而影响新陈代谢、蛋白质合成和脂质合成，最终影响寿命^1-3。

图1.雷帕霉素和mTORC1活性影响的细胞途径包括代谢、蛋白质合成和脂质合成（Li et al.，2014|Cell Metab）。

代谢方面，急性雷帕霉素治疗已被证明可以改善胰岛素敏感性⁴。此外，雷帕霉素抑制脂肪细胞的分化，这可能是它有助于防止体重增加的一种方式。按照这些思路，对小鼠的研究表明，雷帕霉素治疗可以预防高脂肪饮食诱导的小鼠肥胖⁵。这些发现表明雷帕霉素治疗可以改善新陈代谢。

1.2.雷帕霉素延长寿命

用6.72mg/kg/天的雷帕霉素治疗小鼠9个月，使雄性中位寿命延长23%，雌性中位寿命延长26%⁶。当雷帕霉素与另一种代谢调节剂阿卡波糖联合使用时，小鼠的寿命延长得更大。用2.24 mg/kg/天雷帕霉素和160mg/kg/天阿卡波糖治疗9个月，使雄性中位寿命延长37%，而雌性中位寿命28%⁷。这些发现表明，单独用雷帕霉素治疗或用阿卡波糖治疗调节代谢可以显著延长小鼠的寿命，这也为它可能有助于人类的寿命提供了一些乐观前景。

尿石素A

2.1.尿石素A改善线粒体以增强代谢

尿石素A（Urolithin A）是肠道细菌生物转化鞣花酸和鞣花单宁过程中产生的一种代谢化合物，健康益处已被证明主要与抗癌和抗炎作用有关^8,9。尿石素A的其他主要健康益处来自于其改善线粒体健康和功能的能力¹⁰。这种分子已被证明可以促进线粒体自噬（细胞处理旧线粒体并循环利用其蛋白质组分的过程）以增强线粒体健康¹⁰。

2.2.尿石素A延寿效应

研究发现，补充4mg/kg/天的尿石素A三个月可使雄性小鼠的中位寿命延长18.75%，而雌性小鼠则没有¹¹。这些发现表明，通过增强线粒体健康，尿石素A可能具有延长寿命的作用。

阿卡波糖

3.1.阿卡波糖作为代谢调节剂

复合碳水化合物阿卡波糖（Acarbose）已被美国FDA批准用于治疗2型糖尿病。每天三次服用50mg阿卡波糖可使糖尿病的血液标志物（糖化血红蛋白A1c）降低约77%¹²。

尽管阿卡波糖未经美国FDA批准用于治疗1型糖尿病，但研究发现，在两周内每天三次服用50mg阿卡波糖可显著降低餐后两小时（餐后）的血糖¹³。另一项研究表明，与二甲双胍的糖尿病药物相比，阿卡波糖可显著降低LDL胆固醇、甘油三酯和总胆固醇。在该项研究中，阿卡波糖还导致每日胰岛素使用量显著减少¹⁴。

研究人员还研究了阿卡波糖降低体重的能力。在一项包括67,682名糖尿病患者的研究中，阿卡波糖被发现可以显著减轻体重¹⁵。另一项研究抗糖尿病药物对体重影响的人体试验发现，阿卡波糖与二甲双胍类似，可减轻约3.2%的体重¹⁶。这些发现表明阿卡波糖对新陈代谢的有益作用。

3.2.阿卡波糖的延寿效应

有趣的是，给予160mg/kg/天的阿卡波糖四个月，可以延长小鼠的中位寿命。雄性的平均寿命增加了22%，而雌性的平均寿命则增加了5%¹⁷。另一项研究在八个月的相同阿卡波糖剂量下提供了类似的结果，表明阿卡波糖使雄性小鼠的寿命延长了17%，雌性小鼠的寿命增加了5%¹⁸。如果这些发现适用于人类，阿卡波糖可能会延长我们健康的寿命（健康寿命）。

GlyNAC化合物

4.1.GlyNAC调节代谢

甘氨酸和N-乙酰半胱氨酸（GlyNAC）的联合补充已被发现可以逆转衰老的特征，包括不稳定的、破坏细胞的活性氧(ROS)分子的积累和细胞动力(线粒体)的功能障碍。GlyNAC的作用是增强体内一种关键的抗氧化剂—谷胱甘肽。

在一项针对61岁至80岁的老年人的研究中，100mg/kg/天的GlyNAC持续16周，通过6分钟的步行距离测量，身体功能得到改善。正如预期的那样，GlyNAC显著降低了由过量ROS引起的应激（氧化应激）¹⁹。GlyNAC还降低了DNA损伤的血液标志物，并降低了随着年龄增长释放炎症因子的非增殖细胞（衰老细胞）的蛋白质标志物的血液水平。GlyNAC显著降低了腰围，并降低了心脏泵血时的血压（收缩压）¹⁹。这些发现表明，补充GlyNAC可以逆转老年人衰老的一些特征。

图2. GlyNAC改善新陈代谢，对抗衰老的多种特征（Kumar et al，2022 | J Gerontol）

4.2.GlyNAC对寿命的影响

研究表明，补充GlyNAC可使雄性和雌性小鼠的中位寿命分别延长24.2%和23.4%²⁰。对于N-乙酰半胱氨酸和甘氨酸，所提供的剂量分别为1600mg/kg/天。GlyNAC增加小鼠寿命提供了一些观点，说明补充GlyNAC可能会对抗衰老的一些特征。

卡格列净

5.1.卡格列净增强新陈代谢

卡格列净（Canagliflozin）是一种用于治疗2型糖尿病的药物。该药物建议与适当的饮食和锻炼结合使用，以降低成人2型糖尿病患者的血糖。

卡格列净单用时可将糖尿病血红蛋白Hb1c的血液标志物水平降低0.77%至1.16%，当与胰岛素联合给药时可将其降低7.8%至8.1%。卡格列净已被证明可以增加有益的高密度脂蛋白（HDL）胆固醇水平，但也会增加有害的低密度脂蛋白胆固醇（“坏胆固醇”），因此对总胆固醇比率没有影响。研究表明，卡格列净还可以降低2型糖尿病患者心脏病发作和心力衰竭的风险²¹。卡格列净对糖尿病的这些益处表明，该药物对新陈代谢有积极影响。

5.2.卡格列净对长寿的影响

有趣的是，给小鼠补充30mg/kg/天的卡格列净可使雄性小鼠的中位寿命增加14%，而对雌性小鼠的寿命没有影响²²。这些发现表明，卡格列净可以逆转衰老的一些特征，尤其是在雄性中。

补充代谢调节剂

阿卡波糖、GlyNAC和卡格列净是有前景的代谢调节剂，有证据表明它们也可以延长小鼠的寿命。也许这些代谢调节剂中最容易获得的是GlyNAC。由于GlyNAC对雄性和雌性小鼠的寿命也表现出最大的影响，因此这种促进谷胱甘肽分子的组合可能会逆转衰老的几个特征。

来源：本网编辑2024.04.25.首版

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