NMN与NR：二种NAD+前体的不同和比较
烟酰胺单核苷酸（NMN）和烟酰胺核糖（NR）都是代谢必需分子NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）生物合成前体。大量研究表明，NAD+水平在衰老过程中逐渐下降，恢复衰老动物体内NAD+可延长寿命并促进健康。对这二种分子的研究表明，在衰老过程中补充任何一种都会增加NAD+水平。
那么，这些NAD+前体分子之间有什么区别？了解NAD+有关内容，可参阅本网专文：什么是NAD+ >>
目录
1.1.分子结构差异
1.2.二者如何在细胞中生成NAD+：
2.安全性比较
2.1.NMN安全性研究
2.2.NR安全性研究：
3.生物利用度
3.1.NMN生物利用度
3.2.NR生物利用度
4.稳定性和储存
5.结语
6.参考文献
1.1.分子结构差异：
NMN和NR的分子结构大致相同，只是NMN多了一个磷酸基团，如图1。这种附加的磷酸基团使NMN成为比NR更大的分子。一些科学家认为，NMN分子太大，无法穿过细胞膜，必须在进入细胞之前转化为NR，在细胞中发生NAD+生物合成。否则，NMN将需要通过NMN特异性转运蛋白（如Slc12a8）进入到细胞中。
图1. NMN与NR分子结构（图源：互联网）
2.NMN和NR如何在细胞中生成NAD+：
一旦进入细胞，NR就会通过一种名为“NRKs”的酶转化为NMN。一旦NMN被合成，这些分子就会进入“烟酰胺核心循环途径”。
在“烟酰胺核心循环途径”中，NMNAT酶将NMN转化为NAD+。被称为“Sirtuins”的蛋白利用NAD+维持细胞健康，并将NAD+转化为烟酰胺（NAM）。NAM然后通过NAMPT酶转化为NMN1。如图2.
图2. NAD+在体内合成途径（图源:互联网）
一般饮食中的食物含有维生素B3，即烟酰胺（NAM）、烟酸（NA）和烟酰胺核糖（NR）。NAD+是由饮食中的B3维生素或色氨酸合成的。如果没有饮食或NMN补充剂中的B3维生素或色氨酸，人类就无法合成NAD+。
2007年的一项研究表明，NR显著提高了酵母中的NAD+水平2。对该主题的进一步研究表明，NR可使哺乳动物细胞中的NAD+增加270%3。这些研究表明，涉及NR和NMN的NAD+生物合成挽救途径（Salvage Pathway）在增加NAD+水平方面具有特殊作用。不过，发生这种情况的实际机制尚不清楚4。
科学家们继续争论NMN和NR这两种生物合成前体中哪一种在安全性和有效性方面更优越。由于NMN分子比NR大，一些科学家认为它在穿过细胞膜进入细胞之前必须转化为NR。一旦进入细胞，NR就会转化为NMN。如果这个场景提供了完整的故事，那么更有效的前体将是NR。
圣路易斯华盛顿大学医学院（WashU Med）的科学家最近提供了令人信服的证据，证明小鼠肠道中存在一种名为Slc12a8的NMN特异性转运蛋白5。转运蛋白是一种允许分子顺利通过细胞屏障（如细胞膜）的蛋白质。
基因组学数据分析了人类的整个基因集，表明编码这种转运蛋白的基因存在于人类中。问题是，这种转运蛋白是否能像小鼠一样在人类中表达，从而允许NMN通过细胞膜转运。根据一个检查人类整个基因集的基因组学数据库，SLC12A8在人类中表达“……在小肠、胃、睾丸、甲状腺和结肠中含量最高”6。因此，这种NMN特异性转运蛋白在人类肠道中的表达可能相似，在NMN吸收中也有相似的作用。
确认这种NMN特异性转运蛋白在人类肠道中的表达模式需要进一步的研究。如果研究证实这种NMN转运蛋白在小鼠和人类之间的表达模式相似，那么与NR相比，NMN可能仍然是更有效的前体。
当一个人开始服用补充剂时，安全性是首要问题。根据迄今为止进行的研究，不存在NMN或NR消费的安全问题。以下将回顾NMN和NR的一些安全性研究。
2.1.NMN安全性研究：一项针对日本男性的研究发现，单次口服剂量高达500mg的NMN后没有安全问题7。科学家在这项研究中发现，心率、血压、血氧饱和度或体温没有变化。正如该研究的作者所说，“NMN的单次口服给药在健康男性中是安全有效的代谢，不会造成任何显著的有害影响。”
2.2.NR安全性研究：一项对人类NR的研究发现，超重但健康的男性和女性服用NR，在长期服用后不会引起安全问题8。科学家们给这些男性和女性高达1000mg的剂量。在这项研究中，科学家们给这些成年人服用NR连续8周。
既然研究证明了NMN和NR的安全性，那么它们的疗效如何？可以使用“生物利用度”作为疗效指标。生物利用度包括测量补充NMN或NR如何在给药后增加这些分子的血液水平和/或NAD+的血液水平。
生物利用度是指一种物质在给药时进入血液循环的比例，该物质具有积极作用。生物利用度指标包括NMN或NR给药后血液中NMN或NR。还可以使用NMN或NR给药后血液中NAD+的水平作为生物利用度的指标。
大多数关于NAD+前体生物利用度的研究都是在NR上进行的。实际上，只有对NR的生物利用度进行的研究才包括人类受试者9。科学家们对NMN在啮齿类动物中的生物利用度进行了研究10。
3.1.NMN生物利用度：一项针对小鼠的研究发现，口服300mg/kg的NMN后，血浆NMN水平显著升高。NMN给药后10分钟左右，血浆中NMN水平达到峰值。NMN给药后，NAD+水平在30分钟内显著升高10。
图3.NMN在小鼠体内吸收（图源：Moore等，2019ICell Metab）
3.2.NR生物利用度：一项关于NR生物利用度的研究发现，在一名受试者中，单次口服NR剂量可使人体血液NAD+增加2.7倍11。同一项研究显示，单剂量100、300和1000mg的NR可使血液NAD+水平呈剂量依赖性增加。
最近一项关于NR长期影响的研究表明，在100、300和1000mg NR剂量下，NAD+水平呈剂量依赖性增加8。补充后而周内，每剂NAD+水平分别增加约22%、51%和142%。
稳定性分析表明，NR在室温下稳定（不发生降解）长达6小时，在2至8℃下可稳定7天。关于NMN和NR的稳定性，哈佛大学的David Sinclair博士说：“确保你的NR和NMN被冷藏。如果它只是在货架上，而且不是稳定的形式，那么它会降解为烟酰胺，这是你不想服用高剂量的东西，因为多年前在我的实验室已经证明，烟酰胺会抑制Sirtuins和PARP，并干扰DNA修复。”12
研究表明，衰老个体补充NMN和NR可以安全有效地提高NAD+水平。为了证明这一点，科学家们对NR进行了人体安全性和生物利用度研究；科学家们仅在人类身上进行了NMN的安全性研究，同时主要在啮齿动物身上进行NMN的生物利用度研究。未来对这两种NAD+生物合成前体的生物利用度研究将揭示它们中的哪一种更适合增加细胞中NAD+的浓度。
NMN vs NR：
相似性 | 区别 |
二者均使用NAD+生物合成挽救途径增加细胞NAD+水平 | NMN是NAD+合成的直接前体；NR需要NRK酶转换成NMN。 |
人类消费均具有安全性 | NMN比NR分子更大 |
均需要冷藏以免品质降解 | NMN在小肠中有明确的转运体蛋白 |
了解更多有关NMN和NR的研究比较内容，可参阅本网专文：NAD⁺ 前体：最大限度地提高NAD+水平以解锁青春之泉 >>
来源：本网编辑 2024.04.29.
1. Yang Y et al. NAD+ metabolism: Bioenergetics, signaling and manipulation for therapy. Biochim Biophys Acta. 2016 Dec; 1864(12): 1787–1800.
2. Belenky P et al. Nicotinamide riboside promotes Sir2 silencing and extends lifespan via Nrk and Urh1/Pnp1/Meu1 pathways to NAD+. Cell. 2007 May 4;129(3):473-84.
3. Yang T et al. Syntheses of nicotinamide riboside and derivatives: effective agents for increasing nicotinamide adenine dinucleotide concentrations in mammalian cells. J Med Chem. 2007 Dec 27;50(26):6458-61.
4. Rajman L et al. Therapeutic potential of NAD-boosting molecules: the in vivo evidence. Cell Metab. 2018 Mar 6; 27(3): 529–547.
5. Grozio A et al. Slc12a8 is a nicotinamide mononucleotide transporter. Nat Metab. 2019 Jan; 1(1): 47–57.
6. Available at. https://www.omim.org/entry/611316?search=slc12a8&highlight=slc12a8
7. Irie J et al. Effect of oral administration of nicotinamide mononucleotide on clinical parameters and nicotinamide metabolite levels in healthy Japanese men. Endocr J. 2020 Feb 28;67(2):153-160.
8. Conze D et al. Safety and Metabolism of Long-term Administration of NIAGEN (Nicotinamide Riboside Chloride) in a Randomized, Double-Blind, Placebo-controlled Clinical Trial of Healthy Overweight Adults. Sci Rep. 2019 Jul 5;9(1):9772.
9. Moore MP et al. Impact of nicotinamide riboside supplementation on skeletal muscle mitochondria and whole-body glucose homeostasis: challenging the current hypothesis. J Physiol. 2020 Aug;598(16):3327-3328.
10. Moore MP et al. Long-term administration of nicotinamide mononucleotide mitigates age-associated physiological decline in mice. Cell Metab. 2016 Dec 13; 24(6): 795–806.
11. Nicotinamide riboside is uniquely and orally bioavailable in mice and humans. J Physiol. 2020 Aug;598(16):3327-3328.
12. Available at. https://www.foundmyfitness.com/episodes/keeping-nr-nmn-supplements-cold-is-crucial
